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心脏离子通道与抗心律失常药

发布者: 浦介麟| 发布时间: 2014-4-20 14:11| 查看数: 1978| 评论数: 0

北京阜外医院 心血管内科 浦介麟

  心脏的正常功能依赖于心肌细胞动作电位(AP)的产生和扩布。细胞膜离子通道表达或功能异常是形成心律失常的最重要的病理生理基础。药物通过作用于离子通道可以起到对拮抗或导致心律失常的作用。离子通道遗传基因的变异和多态性会影响到药物对心肌细胞的作用。

1 心肌离子通道功能及相关疾病

  心肌细胞膜离子通道种类繁多,结构复杂。它们是以该通道允许通透的主要离子命名的,如钠、钾、钙通道等。调控离子通道有三类模式:电压门控性通道、配体门控性通道、机械敏感性通道。另外,缝隙连接、离子泵和交换体等也有广意的离子通道功能。离子通道结构和功能异常所致的心律失常已有离子通道病改称为心肌病的范畴。

1.1 钠通道

  人类心脏钠通道由α亚基和β亚基共同构成,其中α亚基是完成通道功能的主要部分,β亚基可调节通道的功能。心脏钠通道α亚基是由基因SCN5A编码,由4个同源结构域(D1~D4)组成的跨膜蛋白,其中每一个结构域包含6个跨膜片段(S1~S6)。钠通道介导强大的内向电流,使细胞除极传播心脏兴奋。

  钠通道基因SCN5A突变,使得钠通道失活加速、恢复减慢或功能丧失,将引起Brugada综合征;当SCN5A基因突变使通道功能增强时将导致长QT综合征3型(LQTS3)。钠通道功能下降还与家族性心脏传导阻滞和扩张性心肌病有关。

1.2 钙通道

  心脏细胞至少有四种钙通道,L-型钙通道和T-型钙通道分布在细胞膜。另外两种为分布在细胞内肌浆网膜上的Ca2+释放通道,属于配体门控性离子通道,分别为Ryanodine受体(Ryanodine R)和肌醇三磷酸受体(IP3 R)。L-型钙通道由α1亚基和α2、β、γ及δ亚单位共同构成,α1亚基构成通道的孔区,β亚基对通道有调节功能。心肌兴奋时L-型钙电流(ICa-L),触发肌浆网释放Ca2+,是心肌细胞兴奋-收缩耦联中的关键环节,并受肾上腺素能神经的调节。ICa-L增大与早期后除极(EAD)、延迟后除极(DAD) 等触发性心律失常有关,其功能增强还将引起“Timothy”综合征(LQT8),而使通道功能丧失会引起QT间期的缩短并伴Brugada综合征。T-型钙通道主要分布在窦房结和房室结,T-型钙电流(ICa-T)的主要生理功能是形成自律细胞的0期除极电流。心肌细胞内肌浆网(sarcoplasmic reticulum,SR)上分布的Ca2+释放通道,由RyR2基因编码。RyR与肌浆网上的内在蛋白Triadin, Junctin以及肌浆网中的贮钙蛋白CASQ2构成的通道复合物,是肌浆网储存和释放Ca2+所必须的,共同参与Ca2+诱导的Ca2+释放过程,对调节胞浆内的Ca2+浓度和兴奋-收缩耦联过程起重要作用。RyR2基因和CASQ2基因的突变分别引起儿茶酚胺敏感性室性心律失常(CPVT)的显性遗传和隐性遗传。而IP3受体在心律失常发生中作用还不很明了。

1.3 钾通道

  钾通道的种类很多,最大的一类是电压门控性钾通道(Kv) ,主要包括瞬间外向钾电流(Ito)通道, 快激活延迟整流钾电流(IKr)通道、慢激活延迟整流钾电流(IKs)通道和超快速延迟整流钾电流(IKur)。另外一组是配体门控性钾通道,主要有内向整流钾通道(Kir)家族,包括内向整流钾通道(IK1)、乙酰胆碱敏感钾通道(KACh)、ATP敏感钾通道(KATP)等。

  Ito主要形成动作电位的复极1相。Ito有两个成分:非[Ca2+]i依赖性(Ito1)和[Ca2+]i依赖性(Ito2)。延迟整流钾通道电流(IK)对调节APD起着非常重要的作用, 包括IKs、IKr和IKur。IKs在动作电位平台期缓慢激活,需数秒钟才能达到稳态,且在膜电位去极化状态通道不失活,是平台期复极化的主要电流之一。通道功能丧失将引起LQT综合征。相比而言IKr比IKs的激活速度要快的多,且具有内向整流特性,是动作电位3期快速复极的重要电流。IKr的电导与[K+]o密切相关,[K+]o升高,IKr增大,[K+]o降低,IKr减小。内向整流特性产生的机制是去极化通道快速开放,继之快速失活(inactivation)。因此,膜去极化后,通道电流很小。但是,随着膜电位复极化,通道重新进入开放状态,并且从开放状态去活(deactivation)的速度很慢,从而产生了很大的“尾电流”。 IKr基因突变引起的2型LQT。 IKur电流主要分布在心房,在心室肌细胞几乎没有分布,其通道结构已明确,性质及对药物的敏感性与Kv1.5相类似。选择性阻断IKur可以延长心房的复极,而不影响心室的复极,其阻断剂是目前特异性抗房性心律失常药物的研究热点。IK1的主要功能是稳定细胞膜电位。由于它的内向整流特性,随细胞膜电位的逐渐复极化,IK1逐渐增强,是复极3相的最主要电流。通道的电导受[K+]o水平的影响。IK1还受到细胞内MgATP和能量代谢状态的调节,MgATP水平降低或心肌缺血缺氧时,IK1迅速减小,同时激活IK.ATP(KATP通道电流),使APD明显缩短。IK1通道功能丧失时将引起7型LQTs。KACh该通道主要分布在窦房结、房室结和心房肌,是迷走神经调节的主要作用点。但国内学者杨延宗等人发现KACh通道异常与家族性猝死和房颤有关,这是KACh新的研究方向。KATP通道在体内广泛存在,心肌组织KATP通道是关闭的,当发生心肌缺血时,细胞内ATP/ADP比值下降,引起KATP通道开放。使大量K+外流,APD缩短,使心肌收缩力和心肌能量消耗,对心肌有保护作用,这在在缺血预适应(ischemic preconditioning)时尤为重要。

1.4 起搏通道电流(If)

  If是超极化激活阳离子电流,由Na+和K+所携带,是窦房结起搏的主要电流,该电流由HCN基因编码包括HCN2和HCN4。HCN4基因突变与遗传性病态窦房结综合征有关。

1.5 缝隙连接

  在细胞相邻的部位,肌纤维膜特殊分化成闰盘,包括致密连接、桥粒连接和缝隙连接。前二者是肌动蛋白插入或穿过细胞膜形成的,是细胞间的机械连接。后者是细胞之间的微通道(microchannels),是细胞间电活动快速传导,心脏同步收缩的基础。不同部位心肌细胞的缝隙连接蛋白组成有所不同,分布密度也不同,如浦肯野细胞、心室肌细胞的密度明显高于房室结,这也是前者传导速度较后者快的原因之一。同时,缝隙连接在细胞长轴方向的密度、大小均明显高于横轴,因此形成心脏细胞的各向异性传导。

1.6 离子泵和交换体

  心肌细胞膜上存在很多离子泵和交换体,其中与心律失常比较密切的有Na+-K+泵和Na+-Ca2+交换体。Na+-K+泵或称Na+/K+ ATP酶,在动作电位的除极相和前向Na+-Ca2+交换中有大量的Na+流进细胞,这些Na+必须经Na+-K+泵及时排出,否则可引起细胞内Na+超负荷,并由于渗透压的改变而造成细胞肿胀。细胞内Na+升高或细胞外K+浓度升高都可激活Na+-K+泵,逆电化学梯度将3个Na+排出细胞,同时有2个K+进入细胞,是耗能和产电的过程。Na+-Ca2+交换体对维持正常的心脏动作电位和兴奋收缩偶联都起着重要作用。这一过程不耗能,有3个Na+与细胞膜另一侧的1个Ca2+交换,因此是一产电的交换过程。电流方向与Na+流动方向一致,受膜电位和膜两侧Na+和Ca2+浓度的调节。在细胞膜去极化过程中,由于钠通道开放Na+内流,细胞内Na+浓度升高,通过Na+-Ca2+交换,促进Na+外流和Ca2+内流,这个方向的交换过程称为“反向Na+-Ca2+交换”(reverse Na+-Ca2+ exchange),也参与触发心肌细胞SR释放Ca2+的过程。随着细胞内Ca2+浓度经Na+-Ca2+交换和L-型钙通道流入而逐渐升高,产生前向Na+-Ca2+交换(forword Na+-Ca2+ exchange),Na+向内流动,对维持动作电位平台期起一定的作用。

2 抗心律失常药物的分类及作用机制

  抗心律失常药物的分类仍使用的是改良的Vanghan Williams 分类方法。即根据药物不同的电生理作用,分为钠通道组滞剂(I类)、β受体阻滞剂(II类)、钾通道阻滞剂(III类)和钙通道阻滞剂(IV类)。

  I类抗心律失常药钠通道阻滞剂,能减慢心肌传导速度、阻断折返激动,还可防止触发型心律失常的发生。这类药物对钠通道具有以下几个特点。
  ① 选择性作用,这类药物主要对异常的自律性和传导有抑制作用。
  ② 使用依赖性及频率依赖性,是指药物主要阻断开放状态的通道,因此那么心率越快,阻滞越严重。因此,这类药物主要用于快速型心律失常的治疗。
  ③ 电压依赖性,是指细胞膜去极化的程度越严重,药物阻断钠通道的作用越强大。
  ④ 使稳态失活曲线偏移,大多数钠通道阻滞剂可使钠通道稳态失活曲线向超极化方面偏移,提示钠通道失活的电压依赖性发生改变,失活的充分恢复有赖于膜的超极化。

  根据电生理作用的不同,钠通道阻滞剂分为Ia、Ib和Ic三类。从药物在心肌复极后和钠通道解离速率来看,Ib类最快,Ia类居中,Ic类最慢。Ia类包括奎尼丁、普鲁卡因胺、双异丙吡胺等。此类药物抑制钠通道开放,延缓钠通道激活后的恢复,使APD及ERP延长,有利于阻断折返,降低自律性。此类药物也有直接阻滞(奎尼丁) KACh通道或间接阻滞M2胆碱受体继而阻滞KACh(双异丙吡胺、普鲁卡因胺) 的作用,故减低外向钾电流,延长APD。Ib包括利多卡因、慢心律、苯妥英钠等。此类药物抑制钠通道,促进钾离子外流,可缩短APD,但ERP/APD比值增大,相对延长有效不应期。Ic包括氟卡尼(flecainide)、恩卡尼(encainide)、莫雷西嗪(Moracizine)、心律平等。此类药物抑制钠通道作用最强(Ia类次之,Ib类最弱),ERP延长,传导减慢,自律性降低。

  1988年和1992年分别组织了两次大规模的对I类药物的临床试验,称为CAST I和CAST II。结果发现,对心肌梗死后无症状频繁室早患者,Ic类药物氟卡尼和恩卡尼组的病死率比安慰剂组高出3倍(CAST I);而莫雷西嗪虽能有效抑制心肌梗死后的室性心律失常,但在短期治疗组死亡率增加(早期病死率用药组7.7%,安慰剂组3.0%),而在长期治疗组并未见能降低死亡率(CASTII)。因此,由钠内流障碍引起的心律失常的治疗,选用I类药物要十分谨慎,如使用不当会诱发严重的致死性心律失常。

  II类抗心律失常药物为β受体阻滞剂,具有间接的离子通道作用。降低细胞内cAMP浓度而抑制了ICa-L,使钙激活性钾电流减少,复极减慢,APD延长。降低cAMP水平同时减小If和ICa-L,减慢心率。然而近年来大量的事实证明,β受体阻滞剂是唯一降低器质性心脏病心律失常患者病死率的药物。没有禁忌症应当首先。

  III类抗心律失常药均阻滞钾通道,其主要作用机制为阻断IKr而延长APD,阻断折返激动。由于IKr的电导与[K+]o密切相关,即[K+]o升高,IKr增大;[K+]o降低,IKr减小。如果用药的同时伴有[K+]o降低,则有助于APD异常延长而产生致心律失常作用。现有钾通道阻滞剂存在的最大问题是所谓的逆向使用依赖性(Reverse Use Dependence),即其阻滞作用随心率变慢反而加强,这对其发挥抗心律失常作用是不利的。原因是由于此类药主要作用于钾通道的关闭态,心率越慢,关闭状态的通道就越多。III类抗心律失常药代表药物是索他洛尔和胺碘酮。作为IKr抑制剂,索他洛尔较其他药物更能防止死亡及室性心律失常,并较少发生副作用。胺碘酮多离子通道阻滞剂对IKr和IKs均有阻滞作用,使复极化前期(平台期) 延长,APD (QT间期)延长。它也有轻度钠、钙通道阻滞作用和β阻滞作用。新一代胺碘酮类似物决奈达龙(Dronedarone),结构和疗效与胺碘酮类似,也是多离子通道阻断剂而无胺碘酮样的心外副作用。但其对心衰患者是否安全仍在进一步评价。

  目前已经肯定,单纯性阻滞IKr容易造成心电学的不均一,发生致心律失常作用,故而非最佳选择。其中1996年和1999年上市的多非利特(Dofetilide)和伊布利特(Ibutilide)等仍是阻断IKr为主,不可避免出现致心律失常副作用。而作为IKr和IKs的共同抑制剂阿齐利特(Azimilide),无逆频率依赖性且致心律失常副作用小,正在临床实践中证实。另外,Vernakalant可以阻断INa, IKur, Ito, IKr, IKACh,其中IKur和IKACh为心房特异性离子流,因此该药对房颤有效。

  IV类抗心律失常药为钙通道阻滞剂。L-型钙通道是维拉帕米(verapamil)及二氢吡啶类钙通道阻断剂的作用靶点。主要用于抑制窦房结和房室结而减慢心率或抑制房室传导,由于该类药的负性肌力作用,心律失常治疗中不作为首先。这类药物具有同钠通道阻滞剂几乎完全相同的作用特点,即选择性作用、使用依赖性及频率依赖性、电压依赖性等。新一代钙拮抗剂,如苄普地尔(Bepridil)是一种多离子通道阻滞剂,有研究证明其可有效安全的应用于房颤的治疗和预防。阿折地平(Azelnidipine)是新开发的二氢吡啶类钙拮抗剂,它具有强效、长效和副反应少的特点。

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