心房颤动发生的机制 - 专家投稿 - 中科康馨-心天地 - Careshine
中科康馨-心天地 门户 查看主题
心房颤动发生的机制

发布者: 杨延宗| 发布时间: 2014-4-21 16:26| 查看数: 2669| 评论数: 0

大连医科大学附属第一医院 杨延宗

  心房颤动(房颤,atrial fibrillation,AF)是临床上常见的快速心律失常。其发病率随着年龄、各种心脏疾病、肺部疾病和一些代谢、毒物、内分泌或基因异常而增高。房颤本身及其引起的并发症,如心力衰竭、血栓栓塞等严重威胁着人类健康,使患者中风发生率和死亡率成倍增高。故人们对房颤的发生机制的研究已成为上世纪末和本世纪心血管领域研究的热点。

  回溯房颤发生机制漫长、曲折的探索历程,多折返学说一直占据着统治地位。但近几年随着对局灶驱动机制、心肌袖、电重构的认识,以及电学治疗的不断深入,目前认为房颤是多种机制共同作用的结果。异位局灶快速冲动发放引起的单个或成对的房性早搏或房速、房扑是房颤最常见的一个触发因素(trigger)。房性早搏可引起心房内多个子波折返而导致房颤,但若心房内没有形成多条折返径路的基质(substrate),即使有触发因素,也不能发生房颤;反之,有形成多个子波折返激动的异常基质存在,若没有触发因素,房颤也很少发生或复发。

  房颤的发生包括诱发心律失常的触发因素和使其维持的基质。触发因素是多种多样的,包括交感或副交感神经刺激、心动过缓、房性早搏或心动过速、房室旁路和急性心房牵拉等。最近的研究发现很多触发因素来源于肺静脉或腔静脉和心房组织连接处的肌袖的异位兴奋点,通过射频消融电隔离这些静脉与心房的电连接可使房颤消失。触发激动传到心房肌时,如果有效不应期(effective refractory period,ERP)缩短或传导速度减慢,正常的心房也能产生波长的缩短可能启动折返,重新进入子波。房颤的发生和维持可能依赖于位于左房很多分散的折返起源点连续的周期性活动,这些起源点发出并通过左右心房的解剖和/或功能阻滞的相互作用进行传播,导致传导的分裂和子波形成,从而导致房颤。

  触发的房颤一般呈阵发性发作,而使房颤持续的因素是多方面的。第一,诱发房颤的始发原因和触发因素持续存在;第二,以心房有效不应期的缩短和心房扩张为特征的电重构和解剖重构致使房颤得以持续,重构变化可能有利于形成多重折返子波;此外,还与心房有效不应期的离散增加和包括局部阻滞、传导减慢和心肌束的分隔等传导的不均一性有关。深入探讨房颤发生机制对房颤的预防或治疗策略的选择有非常重要的意义。

一、心房颤动的电生理机制

  房颤发生的电生理机制包括心房内存在折返发生的基质和异位局灶的触发作用两个方面。大量研究显示起源于肺静脉的异位兴奋灶能触发房颤,并对房颤的维持起着驱动的作用。然而不是所有的房性心律失常患者都有触发房颤,心房具有发生房颤的基质是房颤发作和维持的必要条件。

(一)折返机制的房颤

1. 心房内的折返机制

(1)多发子波折返

  关于房颤的电生理机制,传统的观点认为房颤是由心房内持续性折返激动引起。1920年Lewis提出了折返激动是房颤的发生机制。1959年Moe等根据计算机模拟房颤的研究,发现房颤可由快速心房早搏刺激诱发,认为房颤发病机制是折返,同时发现只有在心房某些部位与周围心肌组织不应期明显不同时才能诱发房颤。据此提出了多发性子波折返假说,即由于兴奋在心房内不均匀传导导致兴奋波分裂成许多折返性冲动(或称“子波”)而引起房颤。该假说认为由于心肌结构与功能受损,心房肌各处兴奋性、不应期和传导速度不同,兴奋波碎裂为许多小波,众小波沿随机组成的径路折返形成房颤。折返机制以及在此基础上的多发子波学说已经被许多学者所接受。

(2)自旋波折返

  80年代末,Winfree提出了颤动的自旋波折返假说,自旋波的产生与波裂现象有关。心脏通常被点兴奋源产生的环形波或线性兴奋源产生的平面波所控制。兴奋波的去极化波阵面之后紧随着复极化带,波阵面与其复极化波尾之间的距离为波长。平面波和环形波的波阵面上所有点向前扩散的速度相对恒定,这样,波阵面不可能与复极化波尾相遇。然而,如果心肌兴奋性恢复不一致,波阵面与复极化波尾可能在某一特定点遭遇而发生波裂。波裂形成时,波阵面曲率达到最大限度,以致兴奋波被迫开始围绕某一小区域旋转。这一由未被兴奋的可兴奋心肌组织构成的区域即为自旋波核心或转子。

  自旋波折返的一个显著特征是:其核心为未被兴奋的可兴奋心肌,这一点明显不同于其它折返(解剖性折返、功能性折返、各向异性折返)的不可兴奋或不可再兴奋中心。研究发现,即使单一的自旋波也足以引发房颤。自旋波折返的主旨在于房颤的有序性,即貌似随机无序的电活动实质上是某一确定机制所决定的有序活动。自旋波理论是一种完全不同于多发性子波折返假说的理论,为研究房颤提供了新的思路。

2. 房颤的自主神经机制

  许多研究发现自主神经张力改变在房颤中起着重要作用。Coumel等称其为神经源性房颤,并根据发生机制的不同将其分为迷走神经介导的和交感神经介导的房颤两类。前者多发生在夜间或餐后,尤其多见于无器质性心脏病的男性患者,推测可能因迷走神经张力增高导致激动的传导速度减慢和不应期的不均一性增加,有利于形成房内折返而促进房颤的发作和持续;后者多见于白昼,由运动、情绪激动和静脉滴注异丙肾上腺素等诱发,推测可能是由于交感神经张力增高,使局部自律性增加和触发激动、并缩短动作电位时程(action potential duration,APD),在房内形成微折返而引发房颤。而在器质性心脏病中,心脏生理性的迷走神经优势逐渐丧失,交感神经介导的房颤变得更为常见。

  心房肌的电生理特性不同程度地受自主神经系统的调节。迷走神经介导的房颤与不应期缩短和不应期离散性增高有关;交感神经介导的房颤则主要是由于心房肌细胞兴奋性增高、触发激动和微折返环形成。

3. 心房肌折返的基质

(1)心房肌的各向异性

  正常心肌结构并非均匀一致,而是存在着各向异性(anisotropy)。对心脏电冲动的传导而言,纤维排列错综复杂的心肌组织不是理想化的均一介质。各向异性是造成心房传导速度差异的主要原因之一,各向异性传导是指兴奋波的传导速度随传导方向和心肌纤维走向之间关系而变化的现象。心肌细胞的端-端纵向连接较紧密,细胞间的连接通道分布密度高,电阻小,电流容易通过;心肌细胞的侧-侧横向连接较松散,细胞间的连接通道分布密度低,电阻大,电流不易通过。因此,兴奋波在细胞长轴方向上的扩布速度明显高于短轴方向,复极化过程中,细胞长轴方向复极慢,细胞短轴方向复极快。纵向传导容易受阻而导致单向阻滞,冲动被迫作横向的缓慢传导,这就有利于折返形成。当心肌病变时,各向异性传导更为突出,易于形成微折返而引起房颤。

(2)心房肌不应期的不均一性

  评价不应期不均一性的主要指标有二:不应期离散性和不应期离散度。前者是指不应期在空间分布上的不均一性,后者指在时间上的差异。不应期不均一性增高可能导致可兴奋心肌与不可兴奋心肌的杂乱交织,从而构成折返形成的重要条件。心房肌的不应期离散导致心房某些部位发生传导阻滞,传导延缓使激动波阵面前方的心房组织有足够时间恢复兴奋性。心房组织的结构性原因(例如纤维化)和功能性原因(不应期离散和复极的不均一性)导致的心房内多条折返径路存在,在多条大小不等、方向各异的心房内折返径路上产生折返激动,便可形成房颤。

(3)心房肌的波长

  心房内折返与波长密切相关,波长是传导速度和不应期的乘积,心房体积增大、兴奋的传导速度减慢和/或组织不应期缩短引起的兴奋波波长缩短,均可增加心房内的子波数量,而使得房颤容易诱发和持续。短波长对房颤发生和维持起关键性的作用,波长越短(小于8cm),心房体积越大,折返越容易发生。当心房超速起搏时,如果心房波长小于7.8cm,就会诱发房颤,波长在7.8~9.7cm之间者则诱发房扑,而波长在9.7~12.3cm之间时只出现心房反复激动,当波长大于12.3cm时不发生心律失常。

  房颤的持续取决于心房内能容纳的子波数量。Allessie等对犬离体心脏房颤模型的标测结果证实了房颤的折返特性,并提出需要同时存在4~6个子波才可以维持房颤;相反地,如阻断子波的折返环使子波数量减少,则可以终止房颤。这一学说正是Cox倡导的迷宫手术能够成功地治疗房颤的理论基础。迷宫手术通过多条线性切割损伤心肌,隔离肺静脉与左心房肌,并使心房组织分割成若干小块,打断房颤维持所必需的多个子波折返,而使房颤不再持续和复发。

(二)异位局灶触发的房颤

  关于房颤的发生机制,多折返学说一直占据着主导地位,但随着心电生理检查和射频消融术的广泛开展,发现不同类型房颤,不同疾病所致的房颤,其形成的电生理机制可能不同,尤其是阵发性房颤无法完全用折返机制得到合理的解释。

1.房颤的异位局灶机制

  早在1947年,Scherf发现在动物心耳部注射乌头碱后心房会发生颤动,认为房颤的发生可能是由于局部异位兴奋灶的兴奋引起。Rothberger也提出异位兴奋灶以极快频率持续发放冲动,使心房肌的不应期、传导速度、传播途径处于经常变化的状态,从而诱发房颤,这种房颤又称为局灶性房颤(focal atrial fibrillation)。Haissaguerre等首先采用导管射频消融异位灶和/或其冲动引起的房性早搏来治疗阵发性房颤取得了成功。随后,其它的诸多学者也获得了成功,他们对房颤者的心内膜标测发现至少部分阵发性房颤的机制是局部自律性增高和/或触发活动引起的。这样,便重新引起学者们对当年Scherf等的异位局灶学说的极大关注,形成了局灶性房颤的概念。局灶性房颤是指心房或与心房相连的组织(如肺静脉)内存在异位的致心律失常的兴奋灶(局灶),该兴奋灶所发放的冲动或其所引起的房性早搏、房性心动过速与房颤的发生有直接的因果关系。

异位局灶的触发房颤机制可能与下列因素有关:

(1)自律性增高。首先,自律性增高引起的房性早搏和房性心动过速是触发活动以及微折返的基础;其次,实验中观察到局部兴奋灶可以突然发放一系列快速冲动而诱发房颤,说明良性的孤立性异位冲动可以转化为猝发快速刺激而启动房颤的发生。

(2)触发活动。局灶发放的冲动提前到达周围心房组织,使处于4相复极化过程中的心房组织提前除极,产生一种震荡性后电位,即后除极(afterdepolarization,AD),如果后除极足够大,达到阈电位水平,即可产生新的激动。有人观察到在某些局灶性房颤启动过程中,提前出现的第一个异位搏动与前面的窦性心律显著关联,而无任何其它电活动介入二者之间,提示触发活动是可能机制。

(3)微折返。是否存在折返机制有不同的看法,局灶性房颤不能为程序刺激所诱发,有人据此认为不存在折返机制。但电生理检查发现,肺静脉深处的局部兴奋灶所发放的冲动向周围组织传导时,时间明显延长;成串出现的肺静脉电位也显示出传导延迟和不连续传导的特性,而传导延缓和传导不均一性给折返激动创造了条件。

2.肺静脉与房颤

  Haissaguerre和Chen等的大量临床与基础研究显示,在部分阵发性房颤患者,可以发现一个或多个快速冲动发放的局灶组织,而绝大多数(90%以上)在肺静脉内,尤其左、右上肺静脉内(图)。肺静脉起源的房颤已备受瞩目,在此基础上开展的肺静脉电学治疗也取得了突破性的进展。

(1)肺静脉的解剖学、组织学和胚胎学特征

1)肺静脉的解剖学特性

  Nathan等研究发现左心房心肌围绕肺静脉干形成心肌袖(myocardial sleeves),有的甚至长达20~40mm。这是肺静脉内存在异位兴奋灶的解剖学基础。早在1641年,Wale等在人、牛和犬的近心腔静脉发现有心肌袖的存在。1869年Elischer等也在肺静脉内发现有横纹肌的存在,肺静脉内的横纹肌向肺内延伸的长度存在种系间差异。Favaro等的研究证实横纹肌与左房的心肌是连续的,走行于肺静脉的中层。上肺静脉的心肌袖显著发达,可深达13~18mm,而下肺静脉心肌袖仅为8~10mm。1998年Haissaguerre报道的45例房颤患者的局灶起源点94%位于肺静脉处,而左或右上肺静脉占70%,这与心肌袖的发达程度相一致。

  此外,有研究发现上肺静脉直径较下肺静脉大,而房颤患者上肺静脉显著扩张,85%的异位兴奋灶出现于直径最大的肺静脉,故认为肺静脉直径的差异可能也是导致房颤局灶起源点分布不同的原因。

2)肺静脉的组织学特性

  组织学上,肺静脉可分为内膜、中膜和外膜,内膜层主要为平滑肌层,心肌袖位于中膜层,在肺静脉口附近最厚,在向肺实质延伸时逐渐变薄和消失。外膜层由纤维、结缔组织和脂肪组织构成,其厚度变化较大。靠近外膜的心肌多平行于静脉的长轴,而靠近内膜的心肌细胞排列紊乱,肌纤维走行不一,并有排列的突然变化。此外,上肺静脉间的心房壁比下肺静脉间的心房壁厚,心肌袖在上肺静脉比下肺静脉发育的好,近左房处的肺静脉由纵向、横向以及环行的肌纤维环绕。静脉远端的肌纤维通常很少或缺失,纤维多沿长轴排列,在有些部位纤维走行紊乱。这种在肌纤维走行上的特点,增大了激动传导的各向异性,有利于折返的发生。

  此外,Taylor等1980研究发现,肺静脉心肌层细胞的超微结构与窦房结的结样细胞(node-like cells)非常相似,从而提示肺静脉内的结样细胞有潜在的起搏功能。Masani用电镜在Wistar大鼠的心肌袖中观察到结样细胞,单独或成群出现在肺静脉心肌袖终末部分的近心端,肌丝束少或排列不规则,无特殊颗粒,细胞器间肌桨网稀少。但Hocini等在犬的肺静脉未发现结样细胞。光镜下在人类肺静脉未发现窦房结样细胞,但是不能排除这里的心肌细胞具有窦房结样细胞的电生理特性。心肌袖中结样细胞(也有人称为P样细胞)的存在与否仍有争议,尚需进一步的深入、细致的研究。

3)肺静脉的胚胎学特性

  关于肺静脉的胚胎起源,即肺静脉是起源于心房部分,还是与心内传导系统一样起源于静脉窦,一直存在着争议。

  Bliss等的研究认为,在胚胎期肺静脉的发育同心房静脉窦段的发育密切相关,背心系膜连接原始心房和胸腔后壁,肺静脉经过该连接处进入心房。Spach等的研究显示在人类胚胎,胸腔静脉内存在的心房肌结构在胚胎期进入胸静脉的程度远远大于儿童及成人。

  Bloom等对孕42到54天的人胚胎行HNK-1抗原的免疫组织化学染色, HNK-1抗原在不同种属包括人类胚胎的房室传导系统及静脉心肌的表达,有一定的特异性,他们发现肺静脉口周心肌为HNK-1染色阳性,与右房的静脉经房间隔相延续。这一发现表明肺静脉肌袖在胚胎起源上区别于HNK-1染色阴性的心房肌,而与起源静脉窦的窦房结、房室结、希氏束等传导系统存在共性。因此,肺静脉肌袖与心房组织在胚胎起源的差异,可能使二者的电生理特性存在差异,从而在房颤的发生中具有重要作用。

(2)肺静脉的电生理学特征

1)肺静脉的电发生机制

  1876年,Brunton和Fayer发现,在兔和猫的心脏停止电活动后,肺静脉存在着独立的收缩,以119次/分的频率搏动。Cheung等对鼠的游离肺静脉电生理研究发现,心肌袖在电刺激下呈全或无的动作电活动,静脉内近、远端的心肌电活动不同,远端动作电位幅度小、时程短,可表现出自发的电活动。临床上,在对阵发性房颤进行标测时,可在肺静脉内记录到双电位,第一个电位相对较小,为心房肌的电活动,第二个电位激动时间短、振幅高、波峰尖锐,代表肺静脉的电活动,称为尖峰电位(spike potential)或肺静脉电位(pulmonary vein potential,PVP)。当起源于肺静脉的局灶兴奋性增高时,尖峰电位可跃至心房电位之前,随着尖峰电位的周期进行性缩短,可启动房颤的发生。

肺静脉电位的发生可能与下列因素有关:

① 解剖学方面:Rubenatein等曾在下腔静脉内发现有P样细胞存在,其形态及电生理特性类似于窦房结内的P细胞,具备起搏潜能,成为心房异位激动的形态学基础。Blom和Masani等在胚胎学方面的研究证实肺静脉存在有窦房结样细胞并且可作为正常心脏的潜在起搏点。推测如果肺静脉心肌袖内的多个P样细胞同时以不同方式兴奋,每个P样细胞都可能成为独立的兴奋灶,因而这些潜在起搏点自律性的增加是引发房颤的主要形态学基础。而且Ito等亦发现兔肺静脉的肌细胞存在自发的舒张期去极化,可产生异常的自律性。

② 电生理方面:Chen等利用标准玻璃微电极记录犬分离的肺静脉细胞的跨膜动作电位,发现存在早期后除极(early afterdepolarization,EAD),及由后除极所导致的肺静脉心肌袖快速不规则电活动,异丙肾上腺素增加不规则电活动的发生率,普萘洛尔、索托洛尔则抑制该电活动的发生。异丙肾上腺素的干预影响了肺静脉心肌细胞复极期内向离子电流与外向离子电流之间的精细平衡,内向电流增强,外向电流抑制,导致动作电位时程延长。早期后除极的发生与动作电位时程延长密切相关,使肺静脉心肌细胞较易出现触发活动。因此肺静脉内的触发活动和微折返可能参与房颤的发生和维持。

2)肺静脉的电传导机制

  Chen等对犬肺静脉及肺静脉-左房间电传导作同步记录,发现通常情况下肺静脉自发冲动及高频不规则节律不向左房扩布,推测可能存在一种生理性保护机制。Hocini等标测健康犬肺静脉的电活动,发现肺静脉内同时存在着局部的激动延迟和相邻部位的传导延迟。Haissaguerre等在临床肺静脉标测时也发现肺静脉内的隐匿电活动、递减传导、左房和肺静脉之间或肺静脉内存在传导阻滞。

发生传导阻滞可能的机制如下:

① 解剖学方面:传导延迟同肺静脉肌纤维走行方向变化有关,肺静脉的心肌袖排列复杂,肌纤维呈纵行、环行或斜行排列向远端逐渐伸展延伸较长,心肌纤维这种纵横交错排列以及在静脉壁周径分布上存在差异是导致电传导出现各向异性和电活动不均一的原因,也是房颤产生和维持的基质。

② 电生理方面:正常肺静脉心肌存在区域性有效不应期的差异,肺静脉近端心肌的有效不应期比远端的长,近端较长的有效不应期可阻断来自远端肺静脉的冲动,从而减少房颤的发生。异丙肾上腺素缩短近端心肌的有效不应期,使远、近端肺静脉有效不应期差别缩小,削弱肺静脉近端的电保护作用,从而使远端自发、较快的激动经近端肺静脉传导至左房时易于诱发房颤。

③ 细胞电生理方面:肺静脉内具有舒张期自动去极化特性的起搏细胞,很难被电刺激或临近的快速激动所驱动,因此这些细胞在肺静脉内显示缓慢传导特性,可以表现为传导阻滞。此外,生理状态下,肺静脉心肌细胞与心房心肌细胞的离子通道特性类似,但异丙肾上腺素的干预,使两种心肌细胞产生不均一性,主要表现为复极期离子电流的异质性,动作电位时程的异质性,细胞不应期的异质性。

3)肺静脉的电重构

  在快速心房起搏或房颤后,会出现心房不应期的缩短、传导速度减慢和心房肌传导的各向异性增加等心房电重构变化,从而更利于房颤的维持。Chen等研究发现快速心房起搏使犬肺静脉触发活动和折返激动的发生率增加,心肌细胞动作电位时程缩短,频率适应不良;具有起搏功能的心肌细胞自发除极速度加快,晚期后除极和早期后除极的发生率增高;快速心房起搏还降低L型钙电流(ICa.L)和瞬间外向钾电流(Ito ),而对延迟整流钾电流(Ik)无明显影响。这些改变类似于快速心房起搏对心房肌细胞的影响,推测肺静脉心肌也会发生电重构,增加了肺静脉的致心律失常特性,使房颤易于发生。

3. 房颤与腔静脉

  Brunton和Fayer 1876年发现在兔和猫的腔静脉存在独立的自主搏动,搏动的频率可达119次/分。Spach等对人的胎儿和胚胎研究发现腔静脉和肺静脉内的心肌细胞是心房肌的延伸。对上腔静脉和肺静脉中肌束的超微结构观察后发现,这些肌束的细胞膜上有大量致密颗粒,而这些致密颗粒是心房肌所特有的,因此腔静脉和肺静脉中的心肌细胞和心房肌细胞有极其相似的超微结构。在特定的环境里,通过对腔静脉的早搏刺激可以触发房性心律失常和房颤的发生。

  成年哺乳类动物的心脏近端上腔静脉是由胚胎时期静脉窦发育而来,由于胚胎时期静脉窦前体包含有各种起搏细胞,上腔静脉壁内的心肌细胞很可能有异位起搏的能力。这种异位的起搏可能因自律性的异常增高或触发活动引起。

  总之,异位兴奋灶以左房的肺静脉发生率最高占90%,其中2/3以上在左或右上肺静脉,其他部位还有上腔静脉、界嵴、冠状窦口、房间隔和心房游离壁等。这些局部异位兴奋灶可通过局灶触发机制(focal trigger,快速异位激动仅发动房颤,而没有参与房颤的维持)和局灶驱动机制(focal driver,局部异位兴奋持续以恒定的顺序激动整个心房,参与房颤的发生和维持)发动和维持房颤,而且房颤本身所致的肺静脉及心房电重构在阵发性房颤的维持中也起着重要作用。

(三)心房电生理重构与房颤

  房颤能引起心房电生理功能的改变,促使房颤的发生和维持,这一过程称为“心房电生理重构”(简称电重构,electrical remodeling)。电重构是1995年由Wijffels等提出,他们给山羊安装一种起搏装置,通过对心房的超速起搏,发现超速起搏可诱发房颤,而且随着刺激时间的延长,房颤的持续时间也延长,这就是“房颤致房颤”理论的来源。很久以前临床医生就发现房颤的自然病程常由阵发性向持续性转变,提示房颤的发生能改变心房特性,可能存在某种机制使颤动波维持稳定或终止后很快复发。

  房颤持续的时间长短不同,发生改变的水平不同。代谢适应过程发生最快,一般在心率改变的数秒至数分内即出现,细胞内离子浓度、离子泵活性、离子通道的磷酸化程度发生变化。当心率改变持续数小时或数天时,会出现电重构。

1. 临床电生理改变

  房颤心房肌的电生理特点为心房有效不应期和动作电位时限缩短、不应期离散度增加。Wijffels等采用心房反复短阵猝发刺激(burst)建立房颤的动物模型。在实验开始前,正常的山羊只能诱发出持续时间极短的房颤且能自行终止,而经短阵猝发刺激3周后10/11山羊所诱发的房颤呈持续性(持续>24h)。房颤能降低心房有效不应期,有效不应期的变化持续数天至数周,但房颤发生后数分钟有效不应期就会降低。有效不应期的降低会缩短波长,使心房产生足够的功能性折返,从而减少自发终止的机会,房颤得以维持。Fareh等发现房性心动过速(快速心房起搏)使心房有效不应期的不均一性增加,有效不应期的不均一性是房颤易于诱发和持续的独立决定因素。

  Franz等研究发现房颤组的动作电位时程显著短于对照组,对照组动作电位时程随起搏周长的延长稳步增加,而房颤或房扑者动作电位时程随起搏周长变化的曲线下移、平坦。这种动作电位时间频率依赖的适应性消失,与快速心率时失活的L型钙通道恢复不完全及延迟整流钾通道激活不完全有关。快速心房起搏或房颤使心房肌的动作电位时程和有效不应期明显缩短,生理性频率适应性降低或消失,动作电位时程的离散度增加,这是心房电重构的特征性表现。这种改变也称为动作电位时程电整复性(restitution)的异常改变。
房颤引起的心房有效不应期改变具有空间变异性,结果导致有效不应期离散性增加,促使心房重构、房颤持续。房颤引起的电生理改变(如有效不应期缩短,传导速度降低,有效不应期空间离散性增加),通过增加功能性折返环数促使房颤呈持续状态。

2. 细胞电生理改变

  Yue等以快速心房起搏建立房性心律失常的狗模型,发现随着起搏时间的延长,房颤持续的时间增加,动作电位时程明显缩短;L型Ca2+通道离子流(ICa,L)、瞬时外向K+离子流(Ito)及快钠通道Na+离子流(INa)的电流密度随起搏时间延长而逐渐减少,但内向整流性K+离子流(IK1)、延迟整流性K+离子流的快(IKr)或慢成分(IKs)、超速延迟整流性K+离子流(IKur)、T型Ca2+通道离子流(ICa,T)及Ca2+依赖Cl-离子流没有变化。Gaspo等用同样方法则发现心房传导速度和钠离子流密度显著降低,钠离子流是决定传导速度的一个主要因素,钠离子流的减少是引起房颤的重要机制。

  VanWagoner等检测慢性房颤患者的离子流改变,发现瞬时外向K+流(Ito和Iks)均减少,内向K+流(Ik1)增加;瞬时外向K+离子流和延迟整流性K+离子流的慢成分在左右心房变化相同,而内向整流性K+离子流在左房比右房显著增加。扩张的左房细胞与正常的右房细胞的外向离子流变化相同,提示这些变化与心房肌细胞的大小及心房扩张无关;另有房颤的动物模型显示,心房不同部位的动作电位不同,在动作电位时限最长的区域,有较高密度的Ca2+通道离子流;在动作电位1期振幅较小的区域有较低密度的瞬时外向K+离子流。这种离子通道的异常使心房组织产生无规则性折返,触发和维持房颤的最可能的离子流基础。

  目前认为房颤时有效不应期缩短是由于快速心房激动导致细胞内Ca2+电流过多的结果。研究显示狗的房颤模型和慢性房颤病人心房细胞L型钙电流、短暂的外向型钾电流、超速延迟整流钾电流均减小,这种电流的改变与形成相应离子电流通道蛋白的表达减少有关。不管是房颤病人还是动物模型,L型钙电流的减少已足以解释房颤所诱发的动作电位时间和心房有效不应期的缩短。另外,肌浆网Ca2+ 三磷酸腺苷酶表达的减少提示房颤心肌的钙循环存在异常,细胞内Ca2+过多和钙处理的异常在房颤诱导的心房电重构中起着重要作用。Bosch等亦发现慢性房颤导致心房动作电位时程及动作电位时程的频率反应性降低与L型钙电流和短暂的外向型钾电流的降低有关,这些变化可能是导致房颤电重构从而使房颤维持的一个重要因素。

  房颤引起的电重构的过程,首先频率突然加快能引起即刻(1个动作电位内)然后是渐进的(几分钟后达到稳定状态) 动作电位时程的下降。动作电位时程的改变能降低有效不应期、缩短折返波,使象房颤这样的折返性心动过速的发生和维持更容易。心动过速引起的电重构包括一系列改变,其中有快速的功能性变化和较慢的基因表达方面的改变,这些改变能引起动作电位时程的下降和细胞Ca2+负荷的降低。从目的论观点来看,这些变化能降低Ca2+电流,从而保护细胞免受房颤时Ca2+电流负荷比窦律时高10倍的致命打击。然而这一保护性改变是以促使房颤呈持续状态为代价。

  房颤引起的电重构理论是了解房颤发生机制的一项崭新理论,具有重要实际意义。在不久的将来有望能找到治疗房颤的新方法,但有些问题尚需进一步研究如离子通道表达的途径、各种病理变化机制及房颤的启动因素等。

二、房颤的生物学机制

  房颤的早期主要表现为心房肌电生理参数的变化,当房颤持续数周后,心房肌细胞会发生结构改变,若持续更长时间,则心房肌细胞产生不可逆的结构破坏。

  另外,还有心肌细胞间缝隙连接分布的变化,多样化的影响心肌结构和收缩功能,从而参与房颤的发生和维持。这些可以归纳为解剖重构,也有人称之为房颤的生物学发病因素。

1.心房肌细胞结构的改变

  Ausma等对持续9~23周的慢性房颤模型作心房肌光镜和电镜检查发现,心房肌细胞出现体积增大、肌溶解、糖原聚积、肌浆网断裂、线粒体增大、核染色质分散等变化。Frustaci等对12例治疗无效的孤立性房颤患者做心肌活检,以11例预激综合征患者作对照组,进行组织学和电镜检查,发现所有对照组活检正常,而所有孤立性房颤患者心肌活检显示异常;2例有严重的心房肌细胞肥大伴空泡变性,形态学测定原纤维溶解范围超过50%以上;8例有单核细胞浸润,相邻细胞坏死,其中2例仅有非特异性斑点状纤维化。Maixent等检测了10例孤立性房颤患者的肌凝蛋白抗体,同对照组相比,房颤患者与该抗体呈显著相关,提示特发性房颤可能有自身免疫过程参与。抗体增高究竟是房颤触发因素,还是由于心律失常导致心房肌细胞坏死而引起的抗体增加,有待于进一步的研究。最近的研究表明慢性房颤病人外蛋白酶ADAM10和ADAM15表达增加,其所增强的分解蛋白和金属蛋白酶活动可能是解剖重构的分子学机制。

  持续性房颤引起的心房细胞结构的改变,与慢性冬眠心室肌细胞相似,推测长期房颤后心房肌的“冬眠”样改变可能是它们保护自己,以抵抗高代谢需求和快速心房激动引起的Ca2+内流增加。

2.心房肌缝隙连接的重构

  缝隙连接(gap junction) 是相邻心肌细胞的主要连接结构,由6个连接蛋白(connexins,Cx)构成,连接蛋白为多基因家族,种族之间差异很大,其作用为协调心肌的机械和电生理活动,控制冲动传导速度。不同种类连接蛋白分布,在不同部位的心肌存在较大差异,Cx43是心室肌细胞间电流的主要导体,Cx40是心房肌细胞最主要的耦联蛋白,房室结慢传导区主要是Cx45和Cx40,而浦肯野纤维含有丰富的Cx40、Cx43和Cx45。Velden等发现,在正常和房颤山羊的心房组织中,Cx40和Cx43的mRNA水平差异无显著性,慢性房颤心房组织Cx40表现为局灶性损害。在犬的房颤模型,Cx43表达增加,Cx43敲除的小鼠不显示任何心房传导异常。

  连接蛋白表达水平的改变、更新、重新分布及结构异常是引起心律失常的重要解剖学基础,因为缝隙连接通道的重新分布和密度改变会导致相应传导速度和各向异性传导发生改变,产生传导减慢和单向传导阻滞,从而形成引起心律失常的环路。因此,心房缝隙连接重构可能对房颤发生和持续起重要作用。

3.心房肌细胞反分化

  在慢性房颤的病人和动物模型心房组织中,心房肌细胞的一些特征很象在心脏发育过程中的心肌细胞,如肌丝和肌浆网少、糖原聚集、线粒体形态改变、核染色质离散,并且胎儿表型特征蛋白(如αsmooth muscle action)重表达,Cardiotin表达减退,α-MHC向β-MHC转移,有学者把这种现象称为反分化(dedifferentiation)。这是一种可逆的适应性改变,反映了心房肌细胞随它工作环境改变(如高的心房壁张力、相对缺氧等),而在某种程度上的适应。研究发现慢性房颤山羊的反分化心房肌细胞与慢性冬眠心肌的心肌细胞结构改变很相似,且两者的线粒体、肌浆网的Ca2+分布量并无增多,认为反分化是慢性房颤心房肌细胞一种有效保护机制,使它对缺血或/和细胞内钙超载有更强抵抗力。

  目前有关反分化机制还不太清楚,慢性房颤的心房肌细胞反分化可能与下列因素有关:心房肌收缩功能减退、失去收缩性心房壁被动牵张、肌细胞间失去接触(如间质纤维化)等。

4.心房肌细胞凋亡

  凋亡(程序性细胞死亡)可能是房颤发生的另一个有效的结构基础,其结果是使心肌细胞死亡、收缩能力和电活动产生永久性改变。Christine等研究发现,在慢性房颤并右房扩大患者中,右心耳组织的心房肌细胞中64%有肌溶解等改变,这些异常心房肌细胞经细胞凋亡原位杂交检测大多数呈阳性,并且促进凋亡的CASP 3表达明显增多,而抗凋亡的Bcl2蛋白则表达减少,提示慢性房颤诱发心房肌细胞凋亡。目前初步的研究资料提示心房肌细胞凋亡可能参与慢性房颤心房的结构重构,因而心房肌细胞逐渐丢失而减少,引起心房结构不可逆的改变。

最新评论

更多...热门看点
日本研究显示性格暴躁的人不易复发心脏病
日本研究显示性格暴躁的人不易复发心脏病
据日本NHK电视台11月27日报道,日本医科大学研究团队近日发表一
天冷了,你能走多远?
天冷了,你能走多远?
天气渐冷,有些老人开始无法走远路。“间歇性跛行”是下肢动脉硬
儿童心律失常要早诊治 综合评估需做24小时动态心电图
儿童心律失常要早诊治 综合评估需做24小时动态心电图
儿童心律失常的发病率其实并不低,只是因为小婴儿不会说话,大孩
美一男子喝红牛饮料后死于心脏病 家人索赔8500万美元
美一男子喝红牛饮料后死于心脏病 家人索赔8500万美元
据英国《每日邮报》8月28日报道,美国纽约布鲁克林(Brooklyn)33岁
美国发布新的《稳定性缺血性心脏病(SIHD)诊断和治疗指南》
美国发布新的《稳定性缺血性心脏病(SIHD)诊断和治疗指南》
美国心脏病学会/美国心脏学会临床指南小组和美国胸外科学会、心
中老年人肚子痛为什么要做心电图 要命的心源性腹痛
中老年人肚子痛为什么要做心电图 要命的心源性腹痛
如果腹痛到医院就诊,必要的情况下,会做全腹CT和心电图检查。这
移动医疗存在巨大产业空间 谁才是终极可穿戴设备?
移动医疗存在巨大产业空间 谁才是终极可穿戴设备?
对中国医疗服务的普遍不满奠定了移动医疗产业的现实基础。随着4G
心脏的血管放过支架能做磁共振吗?
心脏的血管放过支架能做磁共振吗?
相信不少人在临床上会遇到这个问题,做过支架的病人有需要做磁共
心血管疾病: 健康的“第一杀手”
心血管疾病: 健康的“第一杀手”
一旦心脏的冠状动脉被堵塞了,血液不能及时灌溉到相应区域的心肌
心肌梗死那些事儿:谈谈心梗家庭自救
心肌梗死那些事儿:谈谈心梗家庭自救
急性心肌梗死发生时到底应该怎么办,床头三宝?让心内科专家告诉

|网上订购|联系我们|隐私申明|使用条款|
2010-2014 中科康馨电子技术(北京)有限公司. All rights reserved.
ICP备案证书号:京ICP备11018108号-1 京公网安备11010802009874号

快速回复 返回顶部 返回列表